Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5)

Come scegliere fra gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo PDE-5: sildenafil, vardenafil e tadalafil.
Eccoli messi a confronto.

La disfunzione erettile viene facilmente e rapidamente trattata grazie ad una classe di farmaci, chiamati inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5).
Grazie a questi farmaci, che vengono assunti oralmente, i pazienti non hanno più necessità di ricorrere a trattamenti invasivi, come l'impianto di protesi chirurgiche, tranne che nei casi più gravi di impotenza totale. Gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) sono efficaci, facili da assumere, hanno un effetto rapido ed un panorama limitato di effetti secondari. La loro diffusione ed utilizzo ha drasticamente ridotto l'impatto psicologico della disfunzione erettile, rendendo risolvibile in pochi minuti un problema che spesso segnava la vita di un uomo negli ultimi decenni della sua vita.

I farmaci della classe degli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) attualmente utilizzati ed autorizzati sono tre: sildenafil, vardenafil e tadalafil. Il primo ad apparire è stati il sildenafil, approvato per il trattamento della disfunzione erettile nel 1998, ed ebbe immediatamente un vasto utilizzo. Negli anni successivi sono sopraggiungi il vardenafil ed il tadalafil, nel 2003.
Essendo della stessa classe, i tre farmaci hanno la stessa azione sulla disfunzione erettile, tuttavia si differenziano per molti aspetti pratici, soprattutto la rapidità e la durata d'azione, gli effetti secondari e le modalità di assunzione.

Fisiologia dell'erezione ed azione degli inibitori della PDE-5

L'erezione viene prodotta principalmente dal sistema nervoso parasimpatico. Sebbene vi siano almeno 4 diverse modalità di induzione all'erezione, quella che coinvolge la produzione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) è particolarmente importante. La cGMP è una sostanza che induce la muscolatura liscia a rilassarsi, provocando un afflusso di sangue dalle arterie al pene, con il conseguente ingrossamento del corpo cavernoso e quindi del pene.
Il principale stimolatore alla produzione di cGMP è l'ossido nitrico, che può prodotto dalle cellule endoteliali che circondano il corpo cavernoso, così come dal sistema nervoso e poi trasportato alla muscolatura liscia del corpo cavernoso. L'ossido nitrico stimola la produzione di cGMP, che induce i muscoli lisci al rilassamento.
La cGMP, però, viene attaccata dalla fosfodiesterasi, che la trasforma in metaboliti inattivi, rendendo impossibile la continuazione del suo effetto e ponendo termine all'erezione.
I farmaci della classe degli inibitori della fosfodiesterasi hanno una struttura analoga a quella della cGMP e attirano su di sé l'attacco della fosfodiesterasi, lasciando che la cGMP continui ad essere presente nel sangue e quindi possa continuare ad avere il suo effetto mantenendo l'erezione.

Il mantenimento dell'erezione richiede che la muscolatura liscia del corpo cavernoso continui a rimanere rilassata, condizione che può essere ostacolata anche da numerosi fattori, fra i quali alcuni stati psicologici come l'ansia o lo stress, altri fisici come l'ipertensione, la presenza di effetti secondari di altri farmaci, il diabete, il fumo, l'obesità o disfunzioni endoteliali.
I farmaci inibitori della fosfodiesterasi di sono rivelati risolutivi in molti di questi casi nel trattamento della disfunzione erettile.

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Problematiche del trattamento

Il sildenafil ha ottenuto una vasta diffusione sin dai primi mesi grazie al suo eccellente profilo di efficacia. Precedentemente al suo avvento esistevano altri farmaci di questa classe, ma con una efficacia molto ridotta.
Sin dai primi studi statistici è risultato che almeno il 75% dei pazienti trattati con il sildenafil hanno ottenuto un ritorno ad una soddisfacente capacità di conseguire e mantenere un'erezione, necessaria per avere rapporti sessuali soddisfacenti e completi. Con la sola eccezione dei pazienti trattati chirurgicamente con l'estrazione della prostata.
Gli effetti secondari spiacevoli si sono confermati di limitata incidenza e dannosità. In ordine di frequenza, sono stati riscontrati mal di testa, eruzioni cutanee, gonfiore intestinale, dominante blu nella vista. Tuttavia solamente il 20% dei pazienti che ha assunto sildenafil ha riscontrato uno di questi effetti secondari. Nella maggior parte dei casi, inoltre, l'effetto secondario si è manifestato sempre più debolmente nel corso delle successive assunzioni del farmaco, tanto che raramente è stato necessario sospendere il trattamento con sildenafil o ridurne il dosaggio.

Un ostacolo all'assunzione del sildenafil è stata anche la modalità di assunzione ed il periodo di tempo durante il quale svolge la sua funzione.
Anche se il sildenafil ha un'azione di 4 ore, infatti, la sua massima efficacia dura solamente 2 ore, il che limita fortemente la possibilità di vivere un rapporto sessuale con serenità. Il paziente deve assumere la dose almeno 30 minuti prima del rapporto sessuale, ma deve anche avere l'accortezza di non assumerlo "troppo presto", altrimenti corre il rischio che l'azione del sildenafil diminuisca durante il rapporto. Ciò potrebbe provocare ansia nell'uomo, e quindi accrescere proprio una delle principali cause psicologiche della disfunzione erettile.
Inoltre l'efficacia del sildenafil è molto influenzato dal cibo. In particolare è necessario evitare il cibo con grassi, che può ridurre sensibilmente l'efficacia del sildenafil.
Se guardiamo un tipico scenario nel quale la copia prima ha una cena, preceduta e seguita da conversazione, e quindi ha un rapporto sessuale, possiamo capire come l'uomo possa spesso essere nell'indecisione sul momento nel quale assumere il sildenafil. Senza contare i problemi dovuti al menu della cena, che non sempre possono essere scelti dall'uomo tenendo presente la necessità di limitare la presenza di grassi. La donna potrebbe aver preparato una cena con tutta la buona volontà di compiacere l'uomo, ma la quantità di grassi del cibo possono annullare gran parte dell'azione del sildenafil!

Fortunatamente gran parte di questi problemi sono stati risolti dall'apparizione della seconda generazione di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5), vardenafil e tadalafil. Questi farmaci hanno aumentato la compatibilità sociale, con un periodo di azione maggiore e con effetti secondari inferiori sia per gravità, per numero che per durata.

Tadalafil

Scelta terapeutica ed effetti secondari

La struttura chimica e farmacologica del sildenafil e del vardenafil sono molto simili. Il tadalafil, invece, presenta molte differenze sia nella struttura chimica che farmacologica dalle prime due sostanze.
Ma soprattutto è importante rilevare le differenze negli effetti secondari, nel loro tipo, varietà, gravità e durata.

Ad esempio, il sildenafil, oltre ad essere inibitore della fosfodiesterasi di tipo PDE-5, è inibitore anche del tipo PDE-6, e questo provoca alterazioni della visione, con una caratteristica presenza della dominante blu. In molti casi questo non provoca alcun problema in pazienti che non abbiano bisogno di utilizzare la vista per azioni critiche come la guida di un'automobile o di un altro veicolo, dopo aver assunto sildenafil.
Alcuni pazienti, tuttavia, potrebbero aver bisogno di guidare una macchina dopo aver assunto una dose di sildenafil, prima o dopo un rapporto sessuale, e magari trovarsi in una situazione critica come la guida notturna o con scarsa luce. In questi casi è necessario attendere almeno 6 ore dall'assunzione del sildenafil prima di guidare un autoveicolo, o peggio ancora un mezzo pubblico od un aereo.
Il vardenafil presenta questo effetto secondario in modo molto più raro, mentre il tadalafil non ha azione inibitore della PDE-6 e perciò non presenta questo effetto secondario.

Tab. 1 - Effetti secondari degli inibitori della PDE-5

Sildenafil
(%)
Vardenafil
(%)
Tadalafil
(%)
Mal di testa
12
6
8
Rossori cutanei
9
10
2
Gonfiore intestinale
5
3
8
Congestione nasale
2
3
Infezioni urinarie
1
Disturbi visivi
3
Diarrea
2
Eruzioni cutanee
2
Mal di schiena
Raramente
Mialgia
<2%
3

Risposta terapeutica

Tab. 2- Azione degli inibitori della PDE-5

Sildenafil
(%)
Vardenafil
(%)
Tadalafil
(%)
Miglioramento dell'erezione
74
76-80
67-81
Mantenimento di un'erezione sufficiente ad un rapporto sessuale soddisfacente
65
71-75
61-75
Durata dell'azione (in ore)
4
4
24-36

Controindicazioni degli inibitori della PDE-5

In uomini di mezza età e di età avanzata con disturbi alle arterie coronariche, un'attività fisica come quella che si può avere in un rapporto sessuale potrebbe causare ischemia del miocardio. Nelle ricerche effettuate fino adesso, tuttavia, non appare nessuna evidenza di connessione fra l'uso di inibitori della PDE-5 ed ischemia del miocardio. Questa si è verificata con la stessa frequenza sia nei pazienti che assumevano inibitori della PDE-5 che in quelli che assumevano placebo, o che utilizzavano protesi chirurgiche. Si presume quindi che sia l'attività fisica a provocare direttamente queste problematiche cardiache, non i farmaci di questa classe.

Una preoccupazione da tenere presente, quando un paziente inizia la terapia con inibitori della PDE-5, è che questo farmaco gli rende possibile avere un rapporto sessuale che prima non gli era possibile. Può darsi, quindi, che il paziente abbia avuto un lungo periodo senza rapporti e l'azione del farmaco potrebbe spingerlo ad una attività fisica inusuale e quindi pericolosa dal punto di vista cardiaco, ad esempio con angina.
Il paziente, di fronte a dolore nella zona cardiaca, potrebbe ricorrere all'assunzione di nitroglicerina, con un potenziale esito disastroso per la propria salute.
I pazienti devono essere avvertiti di effettuare attività fisica con prudenza, magari effettuando un piccolo training di moto, sport o ginnastica. Inoltre vanno avvertiti rigorosamente di non assumere nitroglicerina.
Nel caso di dolori cardiaci durante un rapporto sessuale con assunzione di inibitori della PDE-5 è necessario rivolgersi ad un medico o ad un pronto soccorso.

Tutti gli inibitori della PDE-5 sono controindicati in individui che assumano nitrati organici, e sono sconsigliati a chi ne abbia utilizzati in passato.
Sildenafil e vardenafil sono altresì sconsigliati ad individui che assumano alfa-bloccanti.

Tadalafil

Scegliere un farmaco

Sebbene tutti gli inibitori della fosfodiesterasi siano efficaci per il trattamento della disfunzione erettile, molto spesso i pazienti provano più di un farmaco, anche se hanno avuto una risposta soddisfacente da quello che stanno prendendo, allo scopo di confrontare l'effetto e verificarne le differenze.
Il farmaco che vanta un maggiore utilizzo è il sildenafil, che è disponibile da un periodo più lungo. Due sono gli aspetti che possono spingere un paziente che assume sildenafil a provare un altro farmaco, come il vardenafil od il tadalafil. Un primo aspetto è l'influenza che può avere sull'efficacia del sildenafil il cibo, in particolare il cibo con un'alta componente di grassi, che può diminuire in modo sensibili la sua azione. Un secondo aspetto è la durata della sua azione, che ha il livello massimo un'ora dopo l'assunzione ed una emivita di 3 ore.

Il vardenafil ha una minore interazione con il cibo, e la sua emivita è di 4 ore. Nel tadalafil l'emivita è di oltre 17 ore e non ha alcuna interazione con il cibo. Quest'ultimo sembra molto più adatto quando vi sia la possibilità di rapporti sessuali ripetuti nelle 24 ore, oppure quando si debba assumere un inibitore della fosfodiesterasi senza poter prevedere con esattezza in momento del rapporto. Il paziente può assumete il tadalafil, quindi avere normali rapporti sociali, consumare un pasto, e solo in seguito avere un rapporto sessuale senza preoccuparsi dei una finestra di azione troppo breve.
Il vardenafil è più adatto qualora il paziente possa prevedere di avere un rapporto sessuale entro le 4 ore successive. Il vardenafil, inoltre, raggiunge il massimo della sua azione, quindi la possibilità di avere l'erezione, già un'ora dopo l'assunzione, mentre il tadalafil raggiunge il massimo della sua azione 2 ore dopo l'assunzione.
D'altra parte il tadalafil consente di vivere l'esperienza sessuale con meno apprensione, grazie alla durata della sua azione, che può arrivare fino a 36 ore, ma non di rado anche a 48. In tale modo il paziente può dissociare l'esperienza sessuale dall'esigenza dell'assunzione di un farmaco, riducendo lo stress, e contemporaneamente l'ansia da prestazione. Con il tadalafil diventa più facile gestire l'assunzione del farmaco in presenza di una partner che ne sia all'oscuro, potendolo assumere anche prima dell'incontro.

Tab. 3 - Farmacocinetica degli inibitori della PDE-5

 
Sildenafil
Vardenafil
Tadalafil
Biodisponibilità (%)
40
15
ND
Cmax (riduzione dell'assorbimento, con cibo) (%)
-29
-20
Nessuna
Tmax (livello massimo, in ore)
1
1
2
T(1/2) (emivita, in ore)
3-4
4-5
17.5
Ottenimento dell'erezione (in minuti)
30-60
25
16-45
Durata dell'azione (in ore)
4
4
36

Valutazione del trattamento

Una prima fase di trattamento con un farmaco dovrebbe prendere in esame la sua azione per almeno 8 assunzioni. Questo perché le prime volte che il paziente assume il farmaco ed ha un rapporto sessuale, il risultato potrebbe essere falsato dall'ansia della prestazione, dalla paura di un fallimento, ed anche dalla ritrosia "virile" a mostrare alla partner di dover assumere un farmaco per ottenere un'erezione ed avere un rapporto sessuale.
Dopo questo periodo devono essere presi in considerazione sia gli effetti positivi attribuibili al farmaco, sia eventuali effetti negativi, come gli effetti secondari, che si possono essere verificati, in particolare mal di testa, rossori e gonfiore intestinale.
Nel caso di effetti secondari particolarmente forti, deve essere valutata la necessità di ridurre la dose o di cambiare il farmaco.

Per una corretta valutazione è necessario anche considerare il partner, il suo desiderio di avere un rapporto sessuale e la sua disponibilità, nonché il livello di intimità ed armonia che esiste con il paziente. Una partner che abbia un alto livello di intimità, affettuosa e paziente è positiva rispetto alla riuscita della terapia.
Non di rado, poiché spesso il paziente è un individuo di età avanzata, anche la partner è di età avanzata. Ciò può comportare situazioni quali il calo di desiderio, scarsa lubrificazione vaginale, caduta della libido ed altri sintomi della menopausa. Il tal caso non è da trascurare una terapia psicologica da affiancare a quella farmacologica, al fine di creare un clima positivo e favorevole alla reintroduzione dell'attività sessuale nella coppia.

Il medico dovrebbe illustrare al paziente le caratteristiche di tutti i farmaci inibitori della fosfodiesterasi, in modo che questi possa scegliere quello che ritiene più adatto al suo stile di vita. Inoltre il paziente può così avere la possibilità di cambiare farmaco a seconda delle diverse situazioni o dei risultati che consegue.
A questo proposito deve essere tenuto presente che gli effetti collaterali tendono a diminuire via via che l'organismo si adatta al farmaco. Cambiando spesso farmaco il corpo ha minori possibilità di adattarsi e quindi gli effetti secondari hanno maggiore persistenza.

Infine è da ricordare al paziente che l'uso degli inibitori della fosfodiesterasi non protegge dalle malattie sessualmente trasmesse. E' anzi necessario mettere in guardia il paziente riguardo a questo rischio, poichè la rinnovata capacità di avere rapporti sessuali potrebbe indurlo ad imprudenze.

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